唑烷酮類抗生素原料藥專用平板式過(guò)濾洗滌干燥四合一研制及應(yīng)用

發(fā)布時(shí)間：2020-05-14

唑烷酮類抗生素原料藥專用平板式過(guò)濾洗滌干燥四合一

利奈唑胺為唑烷酮類抗生素，2000年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于耐藥萬(wàn)古霉素腸球菌(VER)引起的菌血癥、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)引起的肺炎和綜合性皮膚感染以及耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)引起的菌血癥的治療。

利奈唑胺的制備難點(diǎn)之一就是其結(jié)構(gòu)中噁唑酮五元環(huán)的構(gòu)建，現(xiàn)有的制備工藝存在以下問(wèn)題：
(1) 采用高沸點(diǎn)的醇類溶劑工藝，蒸出這類溶劑需要的能耗巨大且蒸發(fā)速度緩慢，制備出的晶型有結(jié)塊現(xiàn)象，外觀和純度均較差；
(2) 采用水中高溫懸浮結(jié)晶法由于利奈唑胺在水中的溶解度隨溫度變化很大，高溫時(shí)溶解度較大，低溫時(shí)溶解度較低，降溫過(guò)程中會(huì)有更穩(wěn)定的晶型析出，導(dǎo)致在較低的溫度下晶型I較快地轉(zhuǎn)為晶型II，采用該制備利奈唑胺晶型I的工藝不穩(wěn)定，晶型純度不高。
利奈唑胺領(lǐng)域急需一種操作簡(jiǎn)便的制備高純度、晶型穩(wěn)定的利奈唑胺晶型I的方法。唑烷酮類抗生素原料藥平板式過(guò)濾洗滌干燥三合一與現(xiàn)有技術(shù)手段相比，具有試劑易得、反應(yīng)條件溫和、對(duì)環(huán)境較為友好、產(chǎn)率及純度較高等優(yōu)點(diǎn)。

唑烷酮類抗生素原料藥專用平板式過(guò)濾洗滌干燥四合一工藝流程

(1) 利奈唑胺粗品的去雜質(zhì)
在平板式過(guò)濾洗滌干燥三合一中，將利奈唑胺粗品與特定溶劑混合，過(guò)濾，收集濾液；利奈唑胺粗品與溶劑混合后，在85～105℃下攪拌直至粗品溶解，然后趁熱過(guò)濾，收集濾液。
(2) 純化后利奈唑胺溶劑的結(jié)晶
往步驟(1)得到的濾液中加入第二溶劑，加入利奈唑胺晶型I晶種，在85～105℃下進(jìn)行結(jié)晶工藝；然后在回流溫度(或在80～110℃或85～105℃下)下養(yǎng)晶5～30分鐘，然后緩慢降溫至0～10℃，繼續(xù)攪拌0.5～3小時(shí)，從而析出晶體。
(3) 制備高純度利奈唑胺晶體

在平板式過(guò)濾洗滌干燥三合一中，分離析出的晶體，得到利奈唑胺晶型I。從簡(jiǎn)化工序上入手，把過(guò)濾、洗滌、干燥三工序合在一機(jī)上完成，減少了工藝轉(zhuǎn)序的次數(shù)；從自動(dòng)化、可清洗與滅菌上入手，對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)，使整體工藝更適宜于無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)。

唑烷酮類抗生素原料藥專用平板式過(guò)濾洗滌干燥四合一制備的高純度利奈唑胺晶體，晶習(xí)緊密，流動(dòng)性好、靜電小、便于加工，解決了現(xiàn)有工藝的產(chǎn)品在流動(dòng)性、靜電等方面均較差等質(zhì)量問(wèn)題，具有廣泛的市場(chǎng)運(yùn)用前景。無(wú)錫市雙瑞機(jī)械有限公司期待與更多國(guó)內(nèi)外原料藥生產(chǎn)企業(yè)達(dá)成長(zhǎng)期戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系